肠道菌群通过miR-181家族调节白色脂肪组织炎症和肥胖 | miRNA专栏

肠道菌群通过miR-181家族调节白色脂肪组织炎症和肥胖

题目：The gut microbiota regulates white adipose tissue inflammation and obesity via a family of microRNAs

期刊名：Science Translational Medicine

影响因子：17.161

背景介绍

肠道菌群是影响哺乳动物代谢过程的关键环境决定因素。肠道微生物对白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）的调节是维持机体正常代谢的关键过程，并且，肠道菌群失调可导致肥胖和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的发展。然而，肠道菌群如何调节WAT功能在很大程度上未知。6月12日，美国宾夕法尼亚大学和康涅狄格大学等研究机构的研究人员在Science子刊上发表了一篇名为“The gut microbiota regulates white adipose tissue inflammation and obesity via a family of microRNAs”的文章，阐述了他们在该领域的研究结果。

结果框架

1. miR-181 家族在肥胖小鼠和人类的WAT中表达升高

2. miR-181 家族促进DIO发展及脂肪增加

3. miR-181 促进IR和WAT炎症的发展

4. 肠道菌群调节白色脂肪细胞中miR-181家族的表达

5. 色氨酸衍生的代谢物控制WAT中miR-181表达

1. miR-181 家族在肥胖小鼠和人类的WAT中表达升高

miR-181家族由六个高度保守的成熟miRNA组成，这些miRNA由三个独立的簇转录。为研究miR-181家族在代谢调节中的作用，测量了正常饮食（NCD）和高脂饮食（HFD）小鼠不同组织中每个miRNA簇的表达量。结果显示，在膳食诱导肥胖（DIO）期间，所有的miR-181簇在附睾WAT（eWAT）中上调而在其他组织中无明显变化。同时，MIR-181A2-B2簇在成人脂肪组织中显著上调。结果表明，miR-181家族可能在WAT的调节中起关键作用，并且其在DIO期间的失调可能与肥胖和相关炎症有关。

2. miR-181 家族促进DIO发展及脂肪增加

三个miR-181簇的敲除是胚胎致死的。因此，作者使用双基因敲除（double-knockout，DKO）小鼠（敲除高表达的两个家族）作为研究对象，研究其在DIO期间的作用。饲喂NCD时，WT和DKO小鼠体重无明显差异，但总脂肪量存在轻微差异。饲喂HFD时，miR-181缺陷型小鼠完全免于发生肥胖且总脂肪量显著低于WT小鼠。表明miR-181家族在促进脂肪量增加，驱动肥胖发展中起关键作用。

Fig 1  miR-181家族是脂肪组织功能的关键调节因子

3. miR-181 促进IR和WAT炎症的发展

为了确定miR-181家族是否在DIO期间调节胰岛素敏感性，作者测量了血液胰岛素浓度并进行了葡萄糖和胰岛素耐受试验（ITT）。

与WT相比，miR-181缺陷型小鼠对胰岛素更为敏感，此外，确定了eWAT为DKO小鼠中胰岛素信号传导被改变的主要组织。

为了确定miR-181家族是否调节eWAT炎症，在HFD喂养的WT和DKO动物中对来自该组织的免疫细胞群进行流式细胞术分析。结果显示，来自DKO小鼠的eWAT含有更多的Tregs（调节性T细胞）、嗜酸性细胞和ILC2s。此外，miR-181缺陷型eWAT中与M2型巨噬细胞极化相关的几个基因的表达增加。最后，与DKO小鼠相比，来自NCD喂养的WT小鼠的eWAT中的免疫细胞浸润没有差异。以上结果表明，DIO期间eWAT中miR-181家族的上调是诱导该组织中的炎症的发展所必需的。

通过二代测序技术，发现预测的miR-181靶基因在来自HFD喂养的WT和DKO小鼠的eWAT中差异表达，进一步对这些靶基因进行功能分析。结果表明，miR-181家族直接调节控制WAT中脂肪细胞功能和发育，能量消耗和胰岛素信号传导的基因网络。

为了确定miR-181调节胰岛素敏感性和肥胖的WAT细胞类型，使用4个条件性敲除小鼠品系（TcKO）进行研究，结果发现脂肪细胞中miR-181的缺失导致体重增加和IR降低。表明脂肪细胞中miR-181的表达在高脂的情况下促进IR、肥胖和体重增加，而与其他组织或细胞类型无关。

Fig 2  在肥胖期间，miR-181家族调节胰岛素敏感性并促进WAT中的促炎状态

4. 肠道菌群调节白色脂肪细胞中miR-181家族的表达

作者通过比较来自无菌（GF）和常规饲养的无特定病原体（SPF）小鼠的eWAT中的miR-181表达来确定微生物群是否是调节脂肪细胞中的miR-181表达的上游因子。结果显示，肠道菌群的存在极大地增加了eWAT脂肪细胞中miR-181a和miR-181b的表达。

5. 色氨酸衍生的代谢物控制WAT中miR-181表达

肠道菌群可以产生数千种可扩散的代谢物，调节肠道远端器官，作者假设这些代谢物可能直接控制WAT中的miR-181的表达。为此，利用非靶向代谢组学数据寻找在HFD期间，丰度减少最多的物质为研究对象（色氨酸衍生的代谢物吲哚-3-羧酸，I3CA）,并通过向小鼠提供吲哚证实了这一点。最终，建立起完整的调控机制。

总结

研究结果显示，由肠道菌群产生的色氨酸衍生物控制小鼠白色脂肪细胞中miR-181家族的表达，以调节能量消耗和胰岛素敏感性。此外，肠道菌群——miR-181轴（gut microbiota–miR-181 axis）的失调是小鼠肥胖，IR和WAT炎症发展所必需的。这些结果表明，肠道菌群衍生物作为信号调节中枢代谢器官中的miRNA可能是响应饮食和环境变化以调节宿主代谢的关键机制。作者还发现WAT 中MIR-181的表达和色氨酸衍生物在血浆中的丰度在人类肥胖儿童中失调，MIR-181家族可能是在肥胖背景下调节WAT功能的潜在治疗靶点。

参考文献：

Anthony T. Virtue et al. The gut microbiota regulates white adipose tissue inflammation and obesity via a family of microRNAs. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aav1892.

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